《研发客》001、005期刊发《药品质量怎样炼成》。现将全文完整发布，以飨读者。我们还选登一位热心读者的来信，感谢大家的关注和支持。
问：医药质量最近几年引起公众的广泛关注，您是制药工艺出身的，能否给大家讲讲，区区一个胶囊为何不能保证质量？
张彦涛：在回答您这个问题之前，我觉得需要定义一下我们在谈药品质量时我们在谈什么。如果大家说：冬蕾的文章质量很高，您感觉如何？
问：很好!
张彦涛：应该的。推测大多数读者会像我一样以下列条件来衡量：第一，您写的东西是否可信；第二，文章是否含有以前未接触过的独特新奇。可否说文章的质量是为读者提供靠谱的新知识的承诺的衡量？
问：有点别扭，但基本同意。
张彦涛：所以我不太敢给您写文章。
问：您上次写的《忆张江》创造了一个医药文坛奇迹。
张彦涛：谢谢鼓励。
问：那药品质量怎么说？
张彦涛：一般消费品，大家看厂家对其承诺的性能的真实性和持久性。对生产部门来讲，质量通常定义为对既定产品规格或生产过程偏离的衡量。对药品而言，我认为比较恰当的定义，是产品是否如你在包装说明书（Package Insert）上所言，包括对有效成分、纯度、效益与副作用的描述。
问：FDA管也是管包装说明书，。那么，跨国药厂是如何保证质量的？
张彦涛：也是经过了一个过程。最近一位同事退休，留给我一堆前辈几代人搜集的药瓶药罐。年代上最早的要追溯至18世纪。其中很多是天然产物的提取混合物，止咳化痰之类的乙醇糖浆等。这些东西的标签上也不乏对适应症疗效的夸大渲染。
当然，今天美国市场上处方药的包装说明书写得如同法律文件一样保守而严密。与其他商品一样，产品质量的改善衍化有多种因素，但推动力不外乎如下几种：
1.政府法规。政府行为的最主要原因是各种质量事故，事故后的新闻报道，以及引起的公愤。。100年前辛克莱尔的报告文学《屠场》（The Jungle），犹如点燃1906年《纯净食品和药品法》及1938年《美国食品药品及化妆品法案》制定的导火索。，该机构的权限也随着一系列不良事件的影响逐渐扩大，并伴随后来GMP生产质量体系的建立。
2.消费者的民事诉讼。诉讼的依据一般为联邦相关法律。在适应症及疗效上误导消费者，及生产过程中蓄意做假的行为，对企业管理者是不可容忍的风险。
3.为维护整个行业名声和生计的行业和企业自律，如远在1820年建立的美国药典（USP）收录的上市药品质量检测标准。此举也避免了政府的过度干涉。企业内部制度的形成最早是为了复制成功。慢慢地，目的就变成了避免失败和风险。出一次事就寻找原因，然后消除隐患，修改制度，当然复杂性就来了。
4.市场竞争。同类产品中质量优异的会最后胜出。很多是企业决策者意识到以卓越质量的品牌为竞争优势的自发行为。
5.科学发展和公众科学知识的普及。这包括生产制造技术和检测控制技术的创新、 TQM概念、6-Sigma及管理科学的发展等，带来了制造业的质量革命。质量管理的基础是衡量。很多药物可以通过现代分析手段及生物标志物将疗效与产品的生物利用度和质量直接联系起来。在这样的科学环境下，你很难继续躲在多组分多靶点的猫耳洞中重弹“搞不清，没办法”的老调。
6.最后，也是大家不常意识到的，就是需要有一个对高质量的需求高于对低价需求的国民消费文化。
问：如日本和德国那样？
张彦涛：对。还有瑞士。
问：可否谈谈国民消费文化与质量之间的关系？
张彦涛：能够奖赏高质量产品的市场需要一定的物质和文明基础。在经济和技术快速发展的年代，民众对商品的新颖性和性能多寡的关注，可能比持久的质量更多一些。到了一定程度以后，大家的需求会逐渐从“有没有”过渡到“好不好”。消费者会逐渐趋于对安全感和可靠性价值上的追求。
我不再同意“中国是速度而不是质量文化的国度”这种说法。所谓文化，不过是历史传承下来的习惯、观念和价值以及由之衍生的一定时间段的社会行为模式。有些是暂时的，有些更持久。
经济快速发展的一些暂时现象，如劣质产品仍然销路很好不应作为继续生产劣质产品的借口。日本产品在二战后、以及韩国产品在上世纪80年代在美国市场也声名狼藉，但现在整体上基本扭转过来了，留下的几个品牌都很硬。影响质量产出的关键因素包括消费者是否可以区分优劣，是否在乎质量，生产者是否在乎或必须回应消费者的要求，如韩国产商针对消费者的怀疑心理首次推出汽车的十年保修。相信他们迈出这一步时腿也有点发软。对质量的重视是决策层意识上的选择，而对质量的控制是技术而不是文化问题。
离我老家不远的山东栖霞有个占地两万多平米的牟家庄园。18世纪初起建，整了好多年。三组六院，。印象最深的是长达数里的花岗岩院墙的设计和施工质量，与大家熟悉的苏杭园林的砖木粉墙结构很不一样。笔直齐刷刷的石墙，不规则的白的、青的或褚红色的花岗岩石块靠重力结合在一起。要知道那是没有水泥和金刚石水锯的时代。最有意思的，莫过于时而可见的嵌入石块之间缝隙中的铜版或是金币。据说主人在始建时就要求块间缝隙不能超过铜钱厚度（设定合理的，容易理解，可即时衡量的标准并与员工明确沟通，此为质量管理之基础）。
（时而可见的嵌入石块之间缝隙中的铜版或是金币。）
完工后，老地主一手提把锤子，一手拎个袋子，袋里是应付劳务费，领着石匠们去验收。他看到个稍大的缝隙就将钱砸进去。可以想象石匠们多么希望手里有把尖嘴钳，因为如扯不出来血汗钱就留在墙里了。自然是早建的几堵墙金光点点，后砌的石块间隙明显变小塞不进钱了。这说明我们本质上是可以搞出高质量的。关键是管理者是否在乎，是否见识过高质量的东西，是否会把最终产品质量与员工的薪酬联系起来。当然如果牟二黑子只需片瓦来遮风挡雨，春节前就要保证完工， 墙只要不倒就可能就是他的质量标准。
问：把任务交给你，把责任讲清楚，把利益让你攥在自己手里，让你自己管好自己，这无疑是一个绝妙的管理高招。药品生产上与一般商品的质量体系有何不同？
张彦涛：重在原料和过程的控制。同仁堂的堂训：“品味虽贵必不敢减物力，炮制虽繁必不敢省人工。”虽然昂贵不等于有效，繁琐不等于高质，但在消费者无法靠外观或在店面当场测试确定产品质量时，品牌的力量就出现了。堂训在此，这是我的理念，我如此训练员工是为了防止省钱省力的自然趋势导致质量滑坡砸了祖宗建立的百年老店品牌，你可以相信我。
问：小米手机的雷军最近也就此例讲到要基业长青最最重要一条就是永远坚持真材实料。
张彦涛：对。请注意上联是关于原料的选择，下联则是流程的控制。至于“修合无人见，存心有天知”则侧面反映了对药品质量衡量的无可奈何，只有在生产上依仗炮制者的良心。这可不是太令公众放心的一件事。因为药品质量的管理有个难度，那就是衡量的标准。就像您说的，任何人都可以看出石块之间是否可以塞进铜板，但即使行业中人也很难判断胶囊的原料是猪脸还是牛皮，或是否被用作皮鞋穿过。这也是整个医疗领域的难题，即消费者很少有具备鉴定产品质量或服务产出的能力和手段。
古代朴素的质量体系靠的是像同仁堂这样为建百年老店的品牌意识，小药铺则有着邻里坊间的道德体系制约。在士绅乡约传统道德体系无法约束现代商业扩张对低成本的过度追求而且消费者对质量的鉴定无能为力时，。传统质量体系与现代GMP靠国家机构审批体制最相似的一点就是：consistency 和 comparability，恒一性及可比性。
先不谈效益和副作用，您今天在市面上买到的药品与用来做III期临床试验取得报批数据的样品在原料、生产过程、原始包装、成份、纯度、杂质构成及含量基本一致；就像老祖宗吃过的六味地黄丸和今天买的在原料选择及炮制上会基本一致。这就是所谓的对产品性能的真实和持久性的承诺。
问：买药跟买辣椒不一样，很难就外观当场鉴定其质量。除了这些，还有哪些挑战？
张彦涛：即使买辣椒，也无法每个都咬一口尝尝辣不辣，至于是否祛寒那就更不着谱了。药品的质量不仅涉及消费者选择鉴别能力的问题，而且有个鉴别速度的问题，即反馈体系的效率。
问：有道理，我们去比萨店也不是去测试比萨饼的质量， 但反馈一会儿就发到微信上了。药品质量不能马上被测试出来，而是植根于它的配方里。这个反馈体系效率怎么讲？
张彦涛：患者最终的目的当然是为了恢复健康，并承受最小程度的副作用。药物因果关系的确定涉及到吸收、降解代谢、受体等方面的个性化差异， 且不谈疑难病症的正确诊断问题。现在市场上绝大部分西药是经过大规模双盲试验的统计性结果报批的，是一个综合平均化后的总体效应。产品质量引起的个体不良反应案例比起其他消费品质量问题更难确定。另外，与一般消费品不同，作为一种商品，药品的选择者（医生），付费者（政府或保险公司）和消费者（病人）通常不是一体。所以，。
问：，企业自己应如何建立高质量的品牌和文化？
张彦涛：如果眼光放远些，企业决策者自然会有以卓越质量的品牌为竞争优势为目的来打造自己的质量文化的眼光和动力。高质量不一定高成本，低质量不一定低价格。违规的原因不外乎是员工或管理层为了省力、省时、省料、嫌麻烦，或从自己片面的视角和价值观断定某个过程或法规不合理， 认为如此这般捷径不会影响质量，不用遵守，不会被发觉等。当违规成本远远大于违规的利益（违规被罚的几率x惩罚的金额及品牌损失>>违规节省额）时，制度更合理时，违规的动力也会消失。其实市场上的质量问题愈多，品牌的优势就愈强。这有点像您到一个人生地不熟的地方看到一些知名饮食品牌就会更倾向于选择他们， 因为这些品牌意味着产品及服务质量的某种恒定的可依赖性，如我们以前讲过的星巴克的装修风格及饮品口味。
其次，要有合理且容易理解的质量系统及反馈机制，包括员工培训、原料采购、设备生产线的验证、上市后的监测等。现在一个主要问题是很多新上GMP的企业员工不理解规章制度的起因的逻辑和科学基础。 有些厂家空降一个质量总监，买来一堆SOP以为多多益善，然后行政命令赶羊似的集体培训，员工忙着签完字后从心底嘀咕: 不是有QC吗？干嘛要这么多繁琐费时浪费东西的官僚圈圈套套？质量总监若对产品剂型及工艺流程缺乏科学原理上的了解，那他与生产主管的关系要么唯唯是诺，要么拿不定主意拖延，这都不是有利于质量生存孵化的企业文化。
在简明扼要且人性化的制度下，训练有素，理解并遵守制度原理的员工是可持续性生产高质量产品的必须。硬件或体系软件立马可以搞来且容易检查参观，但管理的理念需要一定时间来贯彻。当员工从道理上认同制度的合理性和必要性时，遵起来就容易得多。
第三，把质量设计进生产过程中去。FDA最近新设立药品质量办公室（OPQ），其执行副主任余煊强博士也是“质量源于设计”（QbD）的发起人，他曾就制剂入手写过几篇有关QbD的文章很值得一读。
问：您从药厂的角度怎么理解QbD?
张彦涛：QbD的基本理念是首先要从原理上设计出保证药物针对适应症所需适度吸收的制剂组成，再搞清楚生产过程的工程参数，定义好原料规格，设计出可靠而皮实的生产流程和配套设备设施。这些做到后高质量药品的产出是自然的事情。QbD强调的是产品质量要依赖于制剂及其制造工艺的设计和过程控制来防止次品的产生，而不是靠最后的产品检验来剔除次品。最后检验应认为像是汽车气囊一样的保险措施。 在原料药的过程设计上，如何将质量设计进到每步工艺的骨子里也是很有嚼头的事情，高超的设计者会努力把自动清洁的质控机制设计到工艺流程的基因之中。
这有点像我们胶东的地主是事前讲好，事后砸钱。东北的地主是比长工更辛苦地起早半夜鸡叫跟班硬顶。古罗马人是定好石头规格，每块都编有号码，如何砌合有标准规程，厚厚一大叠记录，石块缝隙大小是必然的事情，只要流程合规，产品甚至无需完工后的质检。
总之，过硬的质量体系不是靠检测剔除次品，而是靠产品和流程设计不给次品生成的机会。这实际是现代质管理念的核心。即如果原料依规格采购，生产过程的每一步有关机械和理化原理搞清楚，影响条件及可控区域定义好，按规程操作，恒一高质是必然的事。
问：工艺中常说的可控区域是什么意思？如何定义？
张彦涛：有时也称作或PAR,即被证实过的可接受区域。 就像一个25平方的舞台，5米宽5米长，如果我规定你只能在离边缘一米内的这个3x3平方面积内的操作区域内跳舞，你掉下来的可能性就很小。在这个区域跳舞被证实是可以接受的。但如果超越了这个中心区域，就属于偏离，需要记录和审查，不管你掉没掉下台。这个比方中只有两个过程参数，及长度和宽度。实际制药过程的参数很多很复杂，就像你要受过什么训练才可以上台，可以跳多高，每次跳多久，多少次后需要复训，穿什么鞋等等。这听起来是很烦的事，但现在还没有更好的办法令用药者放心。这些边界条件必须以科学原理和实验数据建立。而且需要研究各个参数之间的相互作用影响性等等。
问：除了把质量设计进产品及流程里去，您认为跨国药企在质量管理上还有哪些可借鉴之处？
张彦涛：首先我们需要意识到很多国际药企的质量体系包括SOP是几十年的规范化生产沉淀积累下来的经验，是和产品流程有机共生的。。这跟新兴企业移植过来的制度体系在执行上有所不同。 其次，这些厂家中剂型及流程的设计者对质量体系的理解也比较深入。另外，这些跨国厂家的销售额虽然很大，但品种数目相对仿制厂商来比则很小， 所以流程控制的针对性，准确性和总投入也高。 我个人觉得最关键的是员工的质量意识。 当操作工从本质上理解了规程的必要性时， 合规就从不得不做的负担变成不会不做的职业习惯和对自己亲手做出来的产品的自豪感。就像墙缝嵌的不再是石匠的工钱以示惩罚， 而是昭显他工作质量的名片。 就像一个大师级的木匠不会因为表面上看不到而用一块烂木头来做橱柜的背板。因为，那是他烙上自己印记的地方。
问：但您讲了这么多，好像没啥新东西？
张彦涛：是啊。不过没关系。其实也不是忒复杂很新鲜的事情。药物质量追求的是恒一性，而不是比创新和速度，当然创新是达到高质量的手段。患者需要的是靠谱的药物以恢复健康， 你如何使TA放心？ 设计出优秀的配方和工艺流程后，GMP不外乎是以试验数据和科学原理来决定需要做什么，训练好员工，扎扎实实地照单去做，规规矩矩地记录下做了什么，有了偏差按部就班去调查，然后系统分析逐渐改善 （say what you do, do what you say, record what you did, and improve continuously）。
问：所以您对医药产品质量的提高充满信心？
张彦涛：至少没有借口。 最近发现民国23年对传统道德体系“礼义廉耻”的解释与我们对GMP的理解很多共同之处, 特意抄来与大家共享：“礼是规规矩矩的态度，义是正正當當的行为，廉是清清白白的辨别，耻是切切实实的觉悟”。
申明：此文内容基于个人观点
张彦涛
原创文章。
转载请联系PharmaDJ@outlook.com
我们是谁
《研发客》由上海汐潮信息科技有限公司创办及出版。汐潮创始人为 行业中涉足中英文媒介的资深独立编辑记者。常年工作中，我们结识一批最早回国的新药研发人士；追踪数任药品审评中心的主任；探究国内药审变革，触碰国际药 ；更因心中深藏的媒体理想，于是创办“汐潮”。汐潮系西潮谐音，即西方思潮之意。精炼西方研发理念精华，预测中国药物市场潮落潮起发 展之势。
为什么叫《研发客》
新药研发是一条河，它的左岸是法规，右岸是资本，上游是人类对健康不断的追求，中游是科学的进步与技术创新，下游是市场的有序竞争。
在全球新药同步开发的大环境下，“研发客”如候鸟般迁徙，敏锐地觉察中国的机遇。在《研发客》里，我们邀请研发圈内时尚达人，聚焦创新药研发生态群体，用一篇篇文章，具象出研发河流两岸的生动画面。
友情链接
